Mutasi DNA inti/Mitokondria dan manifestasinya pada penyakit
Pola penurunan mutasi secara Mendelian/non-Mendelian dan
akibat dari mutasi mitokondrial: Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)
Pola penurunan Mendelian dan non-Mendelian
Pola penurunan Mendelian merupakan suatu prinsip utama
mengenai penurunan karakteristik sifat dari parental ke anakan yang dikemukakan
oleh Gregor Mendel.[1] Penurunan ini mengikuti Hukum 1 dan Hukum 2 Mendel:
1. Hukum 1 Mendel (Hukum Segregasi) mengemukakan bahwa pada
saat pembentukan gamet terjadi pemisahan alel secara bebas, sehingga setiap
gamet yang akan terbentuk akan menerima salah satu dari alel yang terpisah
tadi. Dasar pemikiran (bukti) dari hukum ini adalah bahwa pada saat peristiwa
meiosis, terjadi pemisahan kromosom paternal dan maternal sehingga alel-alel
dengan karakteristik tertentu didistribusikan kepada dua gemet yang berbeda.
2. Adapun Hukum 2 Mendel (Hukum Asortasi) yang merupakan
kelanjutan dari Hukum Segregasi mengemukakan bahwa pada saat pembentuan gamet
akan terjadi pemasangan alel secara bebas dari kedua parental.
Dalam hal ini, dikenal istilah genotip, fenotip, dominan dan
resesif.
1. Genotip adalah alel yang terdapat pada satu atau lebih
lokus spesifik.
2. Fenotip adalah sifat fisik, biokimiawi, dan fisiologis
yang terdapat dalam diri seseorang sebagaimana ditentukan baik secara genetik
maupun lingkungan. Dengan kata lain fenotip adalah manifestasi genotip yang
dapat dilihat pada tingkat makroskopis.
3. Dominan adalah sifat yang mempunyai pengaruh yang
bersifat mengendalikan
4. Resesif adalah sifat yang tidak dapat menampilkan dirinya
kecuali alel yang bertanggung jawab membawa kedua anggota pasangan kromosom
yang homolog[2]
Sebagai contoh aplikasinya, pada persilangan dua individu
dengan satu sifat beda Aa x Aa (A dominan, a resesif), maka didapat keturunan
dengan menggunakan diagram sebagai berikut:
A a
A AA Aa
a Aa aa
Maka didapatkan keturunan dengan perbandingan fenotip 3:1.
Apabila jumlah sifat beda diperbanyak, maka akan didapatkan variasi keturunan
yang lebih banyak. Misalnya pada dua sifat beda diperoleh perbandingan fenotip
anakan 9:3:3:1, atau tiga sifat beda 27:9:9:9:3:3:3:1, dst.
Pola penurunan non-Mendelian adalah suatu pernyataan umum
yang merujuk kepada pola penurunan sifat di mana sifat-sifat yang diwariskan
tidak mengikuti aturan Mendel (pola penurunan Mendelian).[3] Pola-pola
penurunan non-Mendelian yang diketahui sampai saat ini adalah:
1. Penurunan sifat ekstranukleus (Extranuclear inheritance).
Penurunan ini meliputi penurunan DNA yang terdapat di klorofil dan mitokondria
(keduanya berada di luar nukleus). Tahun 1908, Carl Correns menemukan bahwa
warna daun pada Mirabilis jalapaditurunkan secara maternal. Ruth Sager kemudian
mengidentifikasi bahwa DNA klorofil yang bertanggung jawab atas penurunan ini.
Mary dan Hershel Mitchell juga menemukan sifat tertentu pada kapang Neurospora
crassa yang dibawa secara maternal oleh DNA mitokondria.
2. Konversi gen. Konversi gen merupakan suatu proses
perbaikan dalam rekombinasi DNA, di mana sepotong sekuens DNA ditransferkan
dari satu heliks ke heliks lain sehingga mengubah keseluruhan DNA heliks
tersebut.
3. Infectious heredity. Infectious heredity merupakan pola
penurunan yang didasari atas infeksi partikel-partikel infeksius seperti virus
dan bersifat melekat di sitoplasma sehingga mengubah fenotip individu dan dapat
ditransmisikan hingga ke tahap progenik.
4. Kesalahan pengulangan trinukleotida, yaitu kesalahan yang
terjadi akibat pengulangan tandem mikrosatelit yang terdiri atas trinukleotida
dan dapat mempengaruhi bacaan asam amino. Contoh penyakit yang disebabkan oleh
kesalahan pengulangan trinukleotida adalah penyakit Huntington dan sindrom
fragile-X.
5. Genomic imprinting. Genomic imprinting merupakan suatu
keadaan di mana sebelum gen diwariskan kepada anakan, terlebih dahulu gen
tersebut ditandai sehingga mengubah bacaan fenotip gen tersebut.
6. Mosaikisme. Mosaikisme merupakan suatu keadaan di mana
pada tubuh seseorang terdapat sel yang memiliki perbedaan genetik dari sel-sel
tubuh lainnya. Hal ini dapat disebabkan karena mutasi yang terjadi hanya di
jaringan tertentu. Apabila mutasi terjadi pada sel-sel gamet, maka mutasi akan
diturunkan.
Pola penurunan non-Mendelian: penurunan maternal
Penurunan non-Mendelian maternal mengacu pada konsep
penurunan suatu sifat tertentu melalui garis keturunan ibu. Hingga sampai saat
ini diketahui penyebab dari hal tersebut adalah DNA mitokondria dan DNA
klorofil. Teori tertentu menyebutkan bahwa mitokondria dan klorofil adalah
organisme mikroskopis purba yang menginvasi sel eukariotik dan tinggal di
dalamnya. Hal ini didasarkan pada pemikiran bahwa mitokondria dan klorofil memiliki
DNA sendiri, selain itu mitokondria memiliki kemampuan untuk menghasilkan
energi.
Khusus pada organel mitokondria, pola pewarisannya secara
maternal disebabkan oleh peristiwa pembuahan sel telur oleh sel sperma, di mana
hanya kepala dari sel sperma yang sanggup memasuki sel telur sehingga
mitokondria sperma yang melekat di ekor sperma menjadi ikut terlepas bersamaan
dengan ekor sperma itu sendiri. Akibatnya satu-satunya sumber mitokondria untuk
zigot yang kemudian terbentuk hanya sel telur. Itu sebabnya mitokondria yang
terdapat pada makhluk hidup saat ini berasal dari mitokondria sel telur, dengan
demikian DNA mitokondria yang terdapat pada sel makhluk hidup saat ini berasal
dari DNA mitokondria maternal. Sehingga mutasi yang terjadi pada DNA mitokondria
diwariskan secara maternal.
Akibat dari mutasi DNA Mitokondria
Mutasi pada DNA mitokondria dapat menyebabkan berbagai macam
penyakit, seperti Leber’s hereditary optic neuropathy (gangguan saraf
neuropatik herediter Leber), kemerosotan fungsi jantung, penyakit muskular[4],
ketulian[5], miopatik mitokondrial, sindrom Leigh, neuropathy/ataxia/retinitis
pigmentosa/ptosis (NARP), myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy
(MNGIE), dan lain-lain.
Sekilas mengenai Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON)
dan kaitannya dengan mutasi mtDNA
LHON merupakan suatu kelainan yang diturunkan secara
mitokondrial (mitochondrial inherited) yang mana terjadi degenerasi sel
ganglion retinal dan akson-aksonnya sehingga berujung kepada kebutaan
akut/subakut. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria pada posisi
nukleotida 11778 G menjadi A (subunit gen ND4)[6], 3460 G menjadi A (subunit
gen ND1), dan 14484 T menjadi C (subunit gen ND6) pada kompleks I rantai
fosforilasi oksidatif mitokondria. Gen-gen yang terdapat pada subunit tersebut
mengkodekan NADH dehidrogenase yang berfungsi pada proses fosforilasi
oksidatif, di mana pada proses ini oksigen dan karbohidrat diproses menjadi
energi, sehingga gangguan apapun yang terjadi dalam pengkodean dapat mengganggu
proses yang kompleks tersebut. Namun sampai saat ini masih belum diketahui
bagaimana gangguan ini dapat menyebabkan kematian sel-sel saraf optik dan
berujung kepada penyakit LHON. [7]
Karena mutasi terjadi di mtDNA, maka penyakit ini diturunkan
secara maternal. Kebanyakan penderita berusia belasan hingga tiga puluh
tahun.[8] Namun dilaporkan ada juga penderita yang pada saat ditemukan penyakit
LHON berusia delapan hingga enam puluh tahun. Permulaan dari penyakit LHON
adalah kehilangan pandangan di salah satu mata pada usia dewasa muda, disusul
dengan kehilangan pandangan mata berikutnya. Hal ini dapat berkembang menjadi
atropi optik dan terdapat permukaan basah (edematous) pada stage akut, diikuti
dengan mikroangiopatik.
Epidemiologi penyebaran mutasi salah satu dari tiga mtDNA di
atas adalah sekitar 1:30.000 sampai 1:50.000 di Eropa, 70% orang Eropa dan 90%
orang Asia penderita LHON mengalami mutasi pada mtDNA G1177A. Meskipun
demikian, tidak semua orang yang mengalami mutasi mtDNA mengalami LHON; hanya
50% pria dan 15% wanita yang mengalami mutasi pada mtDNA menderita penyakit
LHON.[9]Hal ini disebabkan oleh perbedaan penetrasi penyakit, beratnya
penyakit, faktor lingkungan, serta peluang tubuh untuk menghambat (melawan)
penyakit tersebut.[10]
referensi : http://sectiocadaveris.wordpress.com/artikel-kedokteran/pola-penurunan-mutasi-secara-mendeliannon-mendelian-dan-akibat-dari-mutasi-mitokondrial-lebers-hereditary-optic-neuropathy-lhon/
Tidak ada komentar:
Posting Komentar